欧美药典及ICH元素杂质指导原则增修订及启示(上)

  • 日期:08-11
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  11:16:44中国医药报

  

元素杂质包括可存在于药物物质,赋形剂或制剂中的催化剂和环境污染物,并且主要是在药物的制造或储存过程中形成,添加或无意引入的物质。由于一些元素杂质是有毒的,并且还可能对药物的稳定性和保质期产生不利影响,或者可能引起有害的副作用,因此世界各地的药物管理机构在控制药物成分的杂质方面越来越严格。

本文回顾了国际药品技术注册(ICH),美国药典(USP),欧洲药典(EP)和《中国药典》中所含元素杂质的一般原则和指南的一般修订。为制定2020版《中国药典》四要素杂质控制要求和指南提供参考和参考。

修订欧洲和美国药典要素的杂质限量

在早期的国家药典中,如USP,EP和《中国药典》,元素杂质的控制主要是重金属和一些无机杂质。检测方法主要包括重金属检测,点火残渣,硫化物和砷盐检测等。化学检验。

其中,重金属检测方法已在1953年版《中国药典》中进行了改进和改进,使该方法广泛用于控制药物中铅的重金属元素杂质。该方法主要用于控制形成硫化物沉积物的金属元素,例如铅,铜和其他金属,它们是管道,制药设备,工艺和其他常见来源中的潜在污染物。

随着催化剂和试剂在药物生产中的使用越来越多,近年来元素污染的风险因素发生了巨大变化,但其控制标准几十年来几乎没有变化。现有药典中的检测方法不是针对残留的低水平金属催化剂和试剂而设计的。特异性和灵敏度低,不能进行单一元素杂质的定量分析,不能满足药物安全控制的需要。同时,药典中提供的可接受限度基于历史数据,不一定基于适当的安全性数据。通常,通过药典重金属检查检测到的金属类型是有限的,并且不包括具有安全风险的其他金属杂质。因此,为了保护公众健康和安全,特别重要的是为更重的金属检查方法建立更科学的元素杂质限制和测量指南,并更精确地控制所识别的毒理学问题的杂质杂质。

基于以上考虑,ICH提出了Q3D元素杂质的引导原理。 Q3D适用于API和配方,使用基于风险的方法评估元素杂质,药物生命周期中存在的元素杂质,如改变合成工艺步骤,引入在线或上游控制,API和赋形剂,以及容器遏制系统。控制住。在此基础上,欧美药典先后出台了一系列控制元素杂质的一般规则或指导原则。经过多次修改和改进后,元素杂质的类型和限制与ICH基本一致。

增加Q3D指导原则

2009年10月,ICH批准了Q3D金属杂质指南的制定,该指南旨在为药品中金属杂质的定性和定量控制提供全球政策。 ICH指南必须分四个阶段发布,最后的第五阶段由ICH地区的国家药品监管机构发布。

2013年7月,ICH将Q3D指导原则的标题从“金属杂质指南”修改为“元素杂质指南”,并于2014年12月发布了Q3D第四阶段的官方文件。

Q3D指南分为三个部分,评估潜在元素杂质的毒性数据,确定每种有毒元素的每日允许暴露量(PDE),并使用ICHQ9质量风险管理指南来评估和控制药物中的元素。杂质。 Q3D的引入将有助于药物制造商通过风险评估确定哪些元素受到额外控制,并为药物建立合理的元素限制。

ICH指出,对于Q3D中未规定的元素杂质的检测方法,药品注册申请人可参考ICHQ2分析方法验证指南并采用任何经过验证的检测方法。

添加和修订USP元素杂质相关的控制要求

2008年,USP开始开发元素杂质的新标准和方法,并组建了由美国国家科学院(IOM)专家组成的工作组。 USP根据行业,学术界,政府实验室,FDA,国际药品监管机构和毒理学专家委员会的反馈制定新的标准和方法。 USP35第二补充剂添加了一般元素杂质限制和元素杂质。 - 方法,药物中常用的标准限量和测量方法也相应地加以规范。它取代了普通的USP重金属检测方法,于2014年5月1日正式实施。重金属检验方法将于2018年1月1日实施。

一般规则要求确定每种元素的杂质含量而不是总量,即从半定量控制到定量控制,以及15种元素杂质的PDE值和原料中的元素杂质的极限值。材料药和辅助材料是规定的。

一般规则包含现代分析仪器检测方法的两个要素,即电感耦合等离子体原子发射光谱法(ICP-AES或ICP-OES)和电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS),它们极大地改善了杂质的检测。能力。一般规则还规定检测方法的选择包括样品的准备和仪器参数的调整,用户可以根据方法验证进行调整。 USP更有可能用于检测FDA批准的元素杂质。但是,FDA并未强制要求使用该方法,并且它还接受公司基于其自身产品开发的经过验证的分析方法,例如相对较低的测试成本。火焰原子吸收光谱法(FAAS)和石墨炉原子吸收光谱法(GFAAS)。方法验证可参考ICHQ2或FDA发布的分析程序和方法验证指南。

USP 35第二次补充中提到的15种元素杂质是基于Q3D元素杂质指南的第二阶段。由于USP和ICH的工作流程不同,两者的内容在不同时间不一致,相关规定也不同。与USP35的第二个补充相比,Q3D涉及更多类型的元素杂质,并且有9种元素(钴,铑,金,硒,银,锂,锑,锑,锡)在USP中没有规定。因此,在2017年12月之后,USP根据ICH法规修订了“总则”中的元素杂质类型和限量,并建议在2018年1月1日之后为USP品种提交改良的新药申请(NDA)。仿制药(ANDA)应符合USP总规则。对于非USP品种,申请人在提交新的NDA和ANDA时应遵循Q3D。

(摘自《中国药事》2019年6月,第33卷,第6期,徐宇毅,刘炜)

元素杂质包括可存在于药物物质,赋形剂或制剂中的催化剂和环境污染物,并且主要是在药物的制造或储存过程中形成,添加或无意引入的物质。由于一些元素杂质是有毒的,并且还可能对药物的稳定性和保质期产生不利影响,或者可能引起有害的副作用,因此世界各地的药物管理机构在控制药物成分的杂质方面越来越严格。

本文回顾了国际药品技术注册(ICH),美国药典(USP),欧洲药典(EP)和《中国药典》中所含元素杂质的一般原则和指南的一般修订。为制定2020版《中国药典》四要素杂质控制要求和指南提供参考和参考。

修订欧洲和美国药典要素的杂质限量

在早期的国家药典中,如USP,EP和《中国药典》,元素杂质的控制主要是重金属和一些无机杂质。检测方法主要包括重金属检测,点火残渣,硫化物和砷盐检测等。化学检验。

其中,重金属检测方法已在1953年版《中国药典》中进行了改进和改进,使该方法广泛用于控制药物中铅的重金属元素杂质。该方法主要用于控制形成硫化物沉积物的金属元素,例如铅,铜和其他金属,它们是管道,制药设备,工艺和其他常见来源中的潜在污染物。

随着催化剂和试剂在药物生产中的使用越来越多,近年来元素污染的风险因素发生了巨大变化,但其控制标准几十年来几乎没有变化。现有药典中的检测方法不是针对残留的低水平金属催化剂和试剂而设计的。特异性和灵敏度低,不能进行单一元素杂质的定量分析,不能满足药物安全控制的需要。同时,药典中提供的可接受限度基于历史数据,不一定基于适当的安全性数据。通常,通过药典重金属检查检测到的金属类型是有限的,并且不包括具有安全风险的其他金属杂质。因此,为了保护公众健康和安全,特别重要的是为更重的金属检查方法建立更科学的元素杂质限制和测量指南,并更精确地控制所识别的毒理学问题的杂质杂质。

基于以上考虑,ICH提出了Q3D元素杂质的引导原理。 Q3D适用于API和配方,使用基于风险的方法评估元素杂质,药物生命周期中存在的元素杂质,如改变合成工艺步骤,引入在线或上游控制,API和赋形剂,以及容器遏制系统。控制住。在此基础上,欧美药典先后出台了一系列控制元素杂质的一般规则或指导原则。经过多次修改和改进后,元素杂质的类型和限制与ICH基本一致。

增加Q3D指导原则

2009年10月,ICH批准了Q3D金属杂质指南的制定,该指南旨在为药品中金属杂质的定性和定量控制提供全球政策。 ICH指南必须分四个阶段发布,最后的第五阶段由ICH地区的国家药品监管机构发布。

2013年7月,ICH将Q3D指导原则的标题从“金属杂质指南”修改为“元素杂质指南”,并于2014年12月发布了Q3D第四阶段的官方文件。

Q3D指南分为三个部分,评估潜在元素杂质的毒性数据,确定每种有毒元素的每日允许暴露量(PDE),并使用ICHQ9质量风险管理指南来评估和控制药物中的元素。杂质。 Q3D的引入将有助于药物制造商通过风险评估确定哪些元素受到额外控制,并为药物建立合理的元素限制。

ICH指出,对于Q3D中未规定的元素杂质的检测方法,药品注册申请人可参考ICHQ2分析方法验证指南并采用任何经过验证的检测方法。

添加和修订USP元素杂质相关的控制要求

2008年,USP开始开发元素杂质的新标准和方法,并组建了由美国国家科学院(IOM)专家组成的工作组。 USP根据行业,学术界,政府实验室,FDA,国际药品监管机构和毒理学专家委员会的反馈制定新的标准和方法。 USP35第二补充剂添加了一般元素杂质限制和元素杂质。 - 方法,药物中常用的标准限量和测量方法也相应地加以规范。它取代了普通的USP重金属检测方法,于2014年5月1日正式实施。重金属检验方法将于2018年1月1日实施。

一般规则要求确定每种元素的杂质含量而不是总量,即从半定量控制到定量控制,以及15种元素杂质的PDE值和原料中的元素杂质的极限值。材料药和辅助材料是规定的。

一般规则包含现代分析仪器检测方法的两个要素,即电感耦合等离子体原子发射光谱法(ICP-AES或ICP-OES)和电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS),它们极大地改善了杂质的检测。能力。一般规则还规定检测方法的选择包括样品的准备和仪器参数的调整,用户可以根据方法验证进行调整。 USP更有可能用于检测FDA批准的元素杂质。但是,FDA并未强制要求使用该方法,并且它还接受公司基于其自身产品开发的经过验证的分析方法,例如相对较低的测试成本。火焰原子吸收光谱法(FAAS)和石墨炉原子吸收光谱法(GFAAS)。方法验证可参考ICHQ2或FDA发布的分析程序和方法验证指南。

USP 35第二次补充中提到的15种元素杂质是基于Q3D元素杂质指南的第二阶段。由于USP和ICH的工作流程不同,两者的内容在不同时间不一致,相关规定也不同。与USP35的第二个补充相比,Q3D涉及更多类型的元素杂质,并且有9种元素(钴,铑,金,硒,银,锂,锑,锑,锡)在USP中没有规定。因此,在2017年12月之后,USP根据ICH法规修订了“总则”中的元素杂质类型和限量,并建议在2018年1月1日之后为USP品种提交改良的新药申请(NDA)。仿制药(ANDA)应符合USP总规则。对于非USP品种,申请人在提交新的NDA和ANDA时应遵循Q3D。

(摘自《中国药事》2019年6月,第33卷,第6期,徐宇毅,刘炜)